在第六个全国科技工作者日来临前夕，5月13日，2022年北京“最美科技工作者”名单揭晓。中国生物技术股份有限公司副总裁、首席科学家、研究员，全球首个新冠灭活疫苗的主要研发者之一张云涛当选。

本期首都科学讲堂邀请到2022年北京“最美科技工作者”张云涛，讲述新冠疫苗的研究历程与使用效果。

主讲嘉宾

张云涛

中国生物技术股份有限公司首席科学家、2022年北京“最美科技工作者”

疫苗是预防和控制传染病最有效、最经济的手段，是控制突发公共卫生事件的有效工具，是实现“健康中国2030”战略的重要保障。新冠疫苗为减少新冠感染、降低重症和死亡、实现传染病防控做出了重要的贡献。为何疫苗被称为战胜疫情的“杀手锏”？新冠病毒不断变异，原有疫苗的有效性究竟如何？新的疫苗什么时候能广泛使用？老年人为何要加强疫苗接种？

人类发展史也是一部疫苗史

人类发展史是一部与传染病斗争的历史，也是一部疫苗史。从出生开始，生命、健康、疾病、瘟疫就是人类的永恒话题，鼠疫、疟疾、流感、霍乱……每一次重大传染病都是一场浩劫，直到疫苗出现，人类才掌握了与传染病斗争的主动权。2020年至今仍肆虐全球的新冠肺炎疫情，大家都深有体会。

接种牛痘是世界上最早采用的人工免疫方法。早在公元10世纪的唐宋时代，就已有接种人痘的记载，包括痘衣法、痘浆法、旱苗法、水苗法4种方法。中国古代痘术于17世纪逐渐传向国外，首先传向俄罗斯，再传向中亚和土耳其，最后传到英国。英国医生爱德华·詹纳在1796年根据经验积累，将挤奶女工手上的牛痘脓疱液涂到8岁的詹姆士·菲普斯手臂上的划痕中，证明了牛痘能够预防天花。中国朴素的痘浆法上升到理论，形成免疫学的知识，从而诞生了人类有史以来的第一个疫苗——天花疫苗。自此以后，人类通过疫苗来对抗自然界各种病原体的攻击。

疫苗是将细菌、病毒、立克次体等病原微生物及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或提取、基因表达等方法制成的用于预防、控制传染病的生物制品。疫苗并不与病毒或者细菌直接战斗，而是进入机体以后，刺激人的体液免疫系统产生保护性抗体或者细胞免疫，并产生免疫记忆，当机体再次被外来病原体感染时就可以起到保护作用，杀伤病原体。

疫苗按功能分类，有预防性疫苗和治疗性疫苗，后者是近几年发展起来的一个新方向。按抗原血清型分类，有单价疫苗和多价疫苗，小孩出生后接种的乙肝疫苗属于单价疫苗，接种的五联疫苗属于多价疫苗。从免疫原的来源看，有减毒活疫苗，比如麻疹、风疹、腮腺炎、水痘疫苗；有灭活疫苗，比如脊髓灰质炎、乙肝、百白破疫苗乃至如今广泛使用的新冠疫苗；有基因重组疫苗，比如预防宫颈癌的HPV疫苗；还有核酸疫苗和载体疫苗，比如已上市的新冠疫苗中的mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗。按抗原组成，有单一疫苗和联合疫苗。从我国疫苗使用的角度分类，有纳入EPI（扩大免疫规划）项目、国家支付的一类疫苗和公民自费自愿接种的二类疫苗。疫苗发展到今天，已经上市的品种不胜枚举。其中，新冠疫苗是自有人类历史以来使用量最大的疫苗，也是覆盖全人群的疫苗。

疫苗在人类历史上做出重大贡献，在降低发病率、死亡率，提高人均寿命方面起到最主要的作用。消灭天花这一事件在人类历史上与登月同辉，在此之前，有5亿人因感染天花而死。1980年5月8日，第33届世界卫生大会上通过《全球根除天花》声明，原中国生物北京所所长章以浩代表中国在文件上签字，中国根除天花的成就得到国际认证。白喉没有得到控制的时候，发展中国家每年约产生100万病例，其中有5-6万死亡病例，现在白喉也基本上消除了。

脊髓灰质炎也被称为小儿麻痹症，中国在2000年宣布消除脊灰，进入无脊灰状态。随着乙肝疫苗的广泛推广和使用，中国摘掉了“全球最大的乙肝大国”帽子，5岁以下儿童乙肝表面抗原携带率自2006年以来一直维持在0.2%-0.5%，远远低于全球1.4%水平。在疾病的消灭、消除、显著减少、有效控制方面，疫苗发挥了巨大的作用。

中国的人均寿命大幅度提升，EPI项目的执行功不可没。中国自1978年实行EPI项目，经历了4苗防6病、5苗防7病、14苗防15病。小孩出生后必打的疫苗已实现全部国产、自给自足，确保了中国的公共卫生安全。

从仿制强国向原创性大国转变

截止到目前，全球共上市了77种疫苗，可预防41种疾病。我国自产64种疫苗，其中戊肝疫苗、手足口（EV71）疫苗、埃博拉疫苗为全球首创。中国新冠疫苗的研发水平、产业水平，处于世界第一方阵。

2019年全球十大畅销疫苗中，排名第一的是13价肺炎疫苗；排名第二的是4价、9价HPV疫苗，目前该品种还处在短暂的短缺市场状态。中国有十几家厂商、研发机构都在持续研发13价肺炎和4价、9价以及更多价次的HPV疫苗，再过两三年，这些疫苗的需求就可以得到完全满足。排名第三的是葛兰素史克重组带状疱疹疫苗，上市两三年迅速冲进全球十大品种，中国的研发团队也在加紧研发，近五年之内，该品种也会上市。全球疫苗市场规模在2020年达到410亿美元，2019年是325亿美元，整体增长幅度以及复合增长率比较高，还处在一个旺盛的成长期。

目前全球在研疫苗品种以传统预防性疫苗为主，逐步向治疗性疫苗延伸。从研发技术上看，我们正处在第三阶段到第四阶段过渡时期。新冠疫苗的研发加速了三代疫苗技术的应用与成熟。

怎么看懂这么多技术路线疫苗？疫苗研发是否存在共性？我们认真分析了这些路线，并基于经验提炼出五个步骤作为疫苗研发的路径。

全世界任何一种疫苗的研发首先必须获得免疫原。以新冠疫苗为例，灭活疫苗把全病毒灭活获得免疫原。基因重组疫苗取出新冠病毒外膜上的一部分S蛋白的基因，插到一个载体上，让它在体外表达，生产出免疫原。腺病毒载体疫苗把目的基因片段取出来，插进一个活载体上，进入体内就可以在细胞中繁殖，产生腺病毒，里面就涵盖了这一段的免疫原。mRNA疫苗把冠状病毒S蛋白一部分的mRNA序列注射到体内，让人体作为一个疫苗工厂自己产生免疫原，进而刺激机体产生抗体。减毒活疫苗是通过一些现代生物学手段，减弱具有广泛传播力、毒性强的毒株的毒性，使其能够稳定地传代，模拟自然感染的过程来防治疾病。所以不管是哪一种路线，第一步都是要有效地获得免疫原。

动物体内评价是其中必不可少的一个环节，动物打了抗原后是否能够产生相应的抗体？产生的抗体是不是能够有效中和病毒的好抗体？好抗体怎么验证？我们还要建立体外的动物模型，来评价抗体是否能够有效地防止病毒发病或者导致感染。疫苗经过前四个步骤，都达到预期的情况下，我们会向药监当局申请临床许可。获得临床批件后，我们才能系统地开展疫苗的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床研究。

按全球规律，研发一种疫苗要花费10年至少10亿美元。但是新冠疫苗的研发吸收了全世界已知应用的各项技术，在一年之内完成，创造了人类疫苗研发的奇迹。新冠疫苗加入全球疫苗市场，在预防新冠肺炎中发挥重大作用，使得整个生物制药市场获得了巨大的增长。中国疫苗产业规模在2020年达到595亿元（含新冠疫苗共666亿元），较2019年增幅达44%，预计2025年将达到1135亿元市场规模。

中国有45家疫苗生产企业（有批签发），可以生产60种以上的疫苗，年产能5-10亿剂次（不含新冠），全球排名第一。在全球疫苗被四大巨头垄断（供应80%-90%的份额）的情况下，中国是世界上为数不多的能够依靠自身能力解决免疫供应和疫苗接种的国家之一，但是我国在佐剂研究、细胞研究等个别技术上落后于国外，我国疫苗产业集中度不够高，在疫苗上市品种与研发能力上仍与国外存在差距。

过去10年，由于海外人才大规模回归，中国本土人才培养大幅度增长，产业政策和资本市场支持，监管审批政策变化，中国生物制药领域进入了一个辉煌时代，特别是“十四五”开始，我们站在了新时代、新起点上，正在从一个仿制强国向一个原创性大国转变。在生物制药领域，中国在国际上处于个别领跑、部分并跑、大部分跟跑的阶段，其中疫苗是与国际差距最小的一个细分领域。我国新冠疫苗在全球首发上市，足以体现中国生物医药在世界所处的水平。

除了疫苗自身的科研发展、产业发展外，疫苗监管也特别重要。我国在疫苗监管的法制建设上走在了全球前列。2019年，我国通过了《中华人民共和国疫苗管理法》，以“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责”四个“最严”为立法宗旨，是跟药品法并行的“全球第一部单独针对疫苗的综合性法律”。

2021年，中国生物新冠疫苗加入世界卫生组织的“紧急使用清单”（EUL)，世界卫生组织专家不仅对我们的生产企业、研发企业做了系统的质量检查，还对我国药监体系做了疫苗NRA评估（疫苗国家监管体系评估）。EUL认证通过，说明中国的监管体系是非常完善的，中国的老百姓完全可以放心使用国产疫苗。

疫苗产业发展有何意义？疫苗是预防和控制传染病最有效、最经济的手段，是控制突发公共卫生事件的有效工具，是防止生物恐怖袭击的最有效的手段，同时也是实现“健康中国2030”战略的重要保障。这次应对百年一遇的新冠肺炎疫情，疫苗的作用就淋漓尽致地展现出来了。

为什么选择灭活疫苗？

2020年初，新冠肺炎疫情的暴发和流行给中国的公共卫生安全、人民生命健康带来极大的威胁和挑战。面对紧急严峻的新冠疫情，急需研发出安全有效的新冠疫苗为疫情防控提供有力武器。

大家有多么重视新冠疫苗的研发呢？截至目前，全球有350多个团队在研发新冠疫苗，150多个项目进入了临床研究，多条技术路线并举。全球集合现有的所有技术、财力、物力，包括政策和法规支持，来鼎力研发新冠疫苗，人类历史上从未有过疫苗品种耗费如此大的人力与资源去研发，足以见得新冠肺炎疫情是人类有史以来面临的最严重的公共卫生事件，关乎全人类的命运。

我国在新冠疫苗研发过程中系统布局了5条技术路线，有100多个团队在研发，31项进入临床研究，5项附条件上市，2项紧急使用，16项进入Ⅲ期临床。2020年12月30日，中国生物新冠灭活疫苗获批附条件上市，这是我国首个获批上市的新冠疫苗，中国老百姓自此真正用上了自己的疫苗。2021年5月7日，中国生物北京所研发的新冠灭活疫苗首个被纳入世界卫生组织紧急使用清单（EUL）。

总有人会问，灭活疫苗、重组疫苗、载体疫苗、mRNA疫苗……哪种疫苗好？从老百姓角度出发，安全性、有效性是最重要的因素。但是作为全球使用的公共卫生产品，疫苗分配要兼顾偏远落后地区，从人类公平防护角度出发，可及性也非常重要。疫苗作为极其短缺的物资，没有实现商业化，就会出现类似疫苗玻璃瓶供应不上的“卡脖子”问题，从而导致疫苗无法扩产，就不能惠及全人类。所以我们总结认为，安全性、有效性、可及性、商业化，才是解决人类公共卫生问题的四个关键方面。

综合考虑四个关键方面，中国生物首先选择了灭活疫苗。灭活疫苗在全球已经上市的几十个品种中，是小孩、老百姓使用最广泛的、最有效的疫苗。小孩出生后必须接种的脊髓灰质炎疫苗，也是灭活疫苗。我们认为在安全性上，灭活疫苗是最好的。

新冠灭活疫苗研发过程中，我们借助机器人、机械手臂来提升自动化生产线的水平，先进程度不亚于欧美发达国家的疫苗生物制品生产车间。但在这次灭活疫苗研发过程中，我们面临一个巨大的问题——没有以P3标准进行疫苗生产的车间。没有标准怎么办？我们自己制定标准，北京生物所用60天时间建成全国第一个大规模生产的P3高等级生物安全生产车间，这是一个巨大的创新。

同时我们的疫苗在质量控制、动物体内的免疫原性评价、安全性评价、保护性的攻毒试验、动物模型的评价方面都做了系统工作。另外，我们也开展了系统的临床研究。临床I期开展人体中初步的安全性评价，临床Ⅱ期开展进一步安全性评价并进行剂量和免疫程序探索，以确定产品的最终剂量和程序。临床Ⅲ期开展进一步扩大的安全性和有效性的确证，并需要根据流行病学统计出来的数据，在更大规模的样本中进行评价，对新的疫苗开展保护性临床研究。

中国生物新冠疫苗研发面临的最大障碍，就是去海外开展Ⅲ期保护性临床研究，这给中国的科学家和研发团队带来巨大挑战。

在欧美国家的封锁下，选择的国家非常有限，2020年下半年，我们最终在阿联酋、埃及、巴林等10个国家和地区启动了全球最大规模的新冠疫苗保护性临床研究，有6.3万人入组。这些国家的体系不完善，所以我们既要做临床研究，还要帮助他们建立体系。在这样的困境下，我们最终完成了Ⅲ期临床研究，数据获得了国际认可，也支撑了中国疫苗的整体上市。

2021年5月7日，世界卫生组织总干事谭德塞向全球宣布中国生物北京公司的新冠灭活疫苗获得了EUL许可。获得该认证的意义是什么？第一，将中国疫苗作为公共产品向全球提供。第二，我们从毒株分离到临床研究，整个研究的技术标准、质量标准被认可，这是对中国疫苗人、对中国科学家、对中国疫苗产业的巨大肯定。

截至2022年4月，中国生物新冠疫苗已在全球121个国家、地区及国际组织获批注册上市或紧急使用，接种人群覆盖196个国别，向国内外生产供应疫苗超过35亿剂，这也是中国的生物制药产业单个产品第一次如此大规模地占据国际市场，为全球新冠肺炎疫情的防控做出了重要贡献。

为什么老年人也要接种疫苗？

全球目前使用的新冠疫苗，主要是灭活疫苗、重组疫苗、腺病毒载体疫苗以及mRNA疫苗。到今天为止，新冠疫苗在中国的接种量已经突破33亿剂。同时，中国的疫苗已经被COVAX（新冠肺炎疫苗实施计划）采购了1.7亿剂。

新冠疫苗真实世界研究显示，疫苗对防止新冠肺炎重症和死亡作用显著。中国生物新冠疫苗在上市之前，在阿联酋的有效性数据是86.3%，对重症的保护率是94%，对死亡的保护率是100%。中国药监的审批比较严格，我们的有效性也达到了79.34%。

如今我们大力推广老年人接种新冠疫苗，因为从全球新冠疾病发生谱来看，重症和死亡主要集中在老年群体。我国香港的数据显示，新冠死亡人数逾9000人，其中大多是老年人，而且90%都是没有接种疫苗的老年人。所以老年人应该是接种疫苗最重点的人群之一。

那么新冠疫苗对于老年人的有效性如何呢？数据显示，60岁以上人群完成全程免疫（完成加强针接种），重症和死亡的保护有效性至少有90%。阿根廷有效性评价结果显示，60岁以上人群，两剂接种后预防新冠死亡的保护效力有84%。香港的新冠死亡病例中，74%没有接种疫苗，14%仅接种一剂，11%仅接种两剂，1%已接种加强针。已接种两针或三针的老年人死亡率至少降低10倍，特别是80岁以上的人群，死亡率大幅度下降。因此，老年人越早接种疫苗，获益越大。

我们也开展了针对特殊人群包括孕妇、高血压人群、糖尿病人群、肿瘤患者、自身免疫缺陷疾病患者的临床研究。研究结果显示，在药物可控的情况下，应接尽接、应种尽种对社会是有贡献的。疫苗关系公共卫生安全，我们称之为“群医学”，也就是说个体安全，群体才能安全。所以扩大人群的接种，对提高疫苗的覆盖率、保护率非常重要。

当我们以为疫苗使世界归于正常，却发现新冠病毒在不断变异，带给我们新的挑战。从阿尔法、贝塔、德尔塔……再到目前在全球流行的奥密克戎变异毒株，新冠病毒通过感染部位、感染能力的改变以求和人类共存。这些变异对我们生活有什么影响？对药物和疫苗有效性又有什么影响？

研究证明，对于变异的新冠病毒，主要的核酸诊断试剂仍然有效，然而疫苗的效力却大幅度下降。针对奥密克戎变异毒株，全球85%的治疗性单抗药物都失效，原有疫苗效力降低约80%。即便如此，从目前获得的数据看，原有疫苗在降低重症和死亡率方面仍然是有效的。但我们应对奥密克戎，必须研发新的有效药物和新的有效疫苗。

中国生物在国家药监局的指导原则下，以改良性疫苗的思路来开展变异株疫苗的研发——原有生产工艺不变，主要针对奥密克戎变异病毒相关的毒种库、病毒免疫原性、抗原含量、抗原特异性检测等方面开展变异株疫苗研发工作。

去年12月9日，中国生物引进了香港大学的奥密克戎毒株进行灭活疫苗的研发。新疫苗的研发很快产出成果，今年4月13日，奥密克戎变异株灭活疫苗在中国香港获批临床；4月26日，获国家药监局批准临床；4月29日，在阿联酋获批临床。5月1日，在李兰娟院士和郑树森院士团队的带领下，树兰（杭州）医院开启新冠奥株疫苗关于空白人群的临床研究。

从目前获得的数据看，奥株疫苗可诱导针对奥密克戎病毒的高水平中和抗体，同时对贝塔株、德尔塔株均可产生高水平中和抗体。对BA.1和BA.2变异株诱导的中和抗体相当，没有明显差异。因此可对BA.2、XE等新出现的变异株有效。奥株疫苗的接种对防止轻症发病，防止隐性感染会明显提升效果，所以接种是有必要的。