1896年1月9日，茅以升出生于江苏镇江。
1916年，毕业于唐山工业专门学校(即唐山交通大学)。参加清华学堂(清华大学前身)留美官费研究生考试，以第一名录取留洋。
1917年，获美国康乃尔大学硕士学位(桥梁专业)。
1919年，获美国卡耐基理工学院(现为卡内基-梅隆大学)博士学位，是该校的第一位工学博士。其博士论文《桥梁桁架之次应力》达到了当时的世界水平，该文的科学创见被称为“茅氏定律”，他因此获得了母校康乃尔大学的“斐蒂士”研究奖章。
1920年8月，任唐山工业专门学校教授。
1924年，任河海工科大学校长。
1926年8月，任中国工程学会筹委会主任。为南洋大学30周年校庆撰写《工程教育之研究》。
1928年12月，就任北平大学第二工学院院长。
1930年至1931年，任江苏水利局局长。
1934年至1937年，任浙江省钱塘江桥工程处处长，在自然条件比较复杂的钱塘江上主持设计、组织修建了一座全长1453米，基础深达47.8米的双层公路铁路两用钱塘江大桥。大桥于1937年9月26日建成通车，这是中国人自己设计和施工的第一座现代钢铁大桥，在中国桥梁工程史上树立了一座不朽的丰碑!
1937年12月23日，为了阻止日军攻打杭州，茅以升挥泪亲自参与了炸桥。抗日战争胜利以后，茅以升又受命组织修复大桥，1948年3月，大桥修复通车。
1937年至1942年，任交通大学唐山工学院代院长、院长。
1942年至1943年，任交通部桥梁设计工程处处长。
1943年至1949年，任中国桥梁公司总经理。
1943年，当选中华民国教育部部聘教授。
1948年，当选中央研究院院士。
1949年，任中国交通大学校长。
1950年8月，任全国科联(中华全国自然科学专门学会联合会)委员、全国科普协会(中华全国科学技术普及协会)副主席。
1950年9月，中央人民政府任命茅以升为北方交通大学(由中国交通大学改称)校长。
1951年，任铁道技术研究所所长、铁道科学研究院院长。
1953年，被选为中国土木工程学会理事长。
1955年，选聘为中国科学院院士(学部委员)。
1955至1957年，主持设计了武汉长江大桥。
1958年，任中国科协副主席，九三学社中央副主席。
1959年，在北京十大建筑的建设中，担任人民大会堂结构审查组组长，并被周恩来总理指定为设计方案审定人。
1963年，任北京市科协主席。
1964年，茅以升所撰《中国的石拱桥》一文被编入初中语文课本。
1981年，茅以升撰写的《没有不能造的桥》一文，荣获全国新长征科普创作一等奖。
1982年，当选美国国家工程院外籍院士。
1986年，中国科协、北京市科协分别选茅以升为名誉主席。
1987年10月12日，光荣加入中国共产党，同年被选为九三学社中央名誉主席。
1989年11月12日，病逝于北京，终年94岁。
